All'inizio della sua carriera lavorando con la Nizzoli Associati, partecipa al progetto per l'Italsider di Taranto.
Dopo dieci anni di pausa, gli anni '70, dedicati al giornalismo, riprende a progettare col gruppo Alchimia di cui diventa l'eminenza grigia. Elabora oggetti di "redesign", cio� prende sedie classiche del design e le reinventa con colori e materiali nuovi. La sedia Universale di  Joe Colombo viene rivestita con finiture di finto marmo, la sedia Wassily di Marcel Breuer con inserti colorati e asimmetrici e la sedia Superleggera di Gi� Ponti con  insegne.
Sempre per Alchimia sono la poltrona Proust, decorata con la tecnica del puntinismo, che viene poi riproposta da Cappellini nel 1993, il divano Kandissi, la sedia Scivolando, alcuni modelli della serie Il mobile infinito. Collabora con compagnie internazionali come Philips, Swarovski, ed � consulente per l'immagine e il design di varie industrie dell'Estremo Oriente. Ha contribuito a definire la fisionomia progettuale della Swatch, oltre a creare per l'azienda modelli esclusivi di orologi (1990 Cosmesis e Metroscape).
Dal 1983 � direttore  del design e della comunicazione per l'Alessi. Ha reimpostato l'intera produzione e vi ha contribuito con il cavatappi Anna G ('94) "Il nome – racconta Mendini -� stato proposto da Alberto Alessi, che ha intravisto nella silhouette dell'oggetto una somiglianza con Anna Gili, designer che io stimo molto. Anna, dopo averci riflettuto, si � dimostrata d'accordo. Quest'oggetto si configura come un ritratto di design".
Il modello � ha avuto enorme successo. E' piaciuto al pubblico  per i colori sgargianti, � un oggetto solare. Un oggetto vivo, con una personalit�, "che guarda negli occhi e suggerisce una danza con il suo movimento" . Nel corso degli anni Anna G ha acquisito mille altre funzioni: timer da cucina Anne Time, portacandele Anne Candle, Anne Pepper il macinapepe, Anne Cheese grattugia, Anne Face ciondolo (2001). 
Mendini ha creato dopo tutte queste versioni femminili un pezzo maschile: il cavatappi "compagno" da tavola di Anna G. che ha chiamato col suo nome  Sandro M. Un autoritratto a fianco di una primadonna.
E' quindi tornato all'architettura d'esterni proprio grazie ad Alberto Alessi che gli ha chiesto di progettare la sua Casa della Felicit� (1983-1989)  a Omegna  "Alberto che � mio amico – ha raccontato Mendini a Rai Educational -mi ha detto: 'Mi interessa che tu mi faccia la casa perch� tu non sei un architetto'. Io non mi sono arrabbiato per questa affermazione, poich� la ritengo abbastanza giusta; in sostanza, per quella casa, che � stata studiatissima. Ho coinvolto altri autori, � diventata un patchwork, ci ha lavorato Bob Venturi, Aldo Rossi, Ettore Sottsass, Achille Castiglioni, Andrea Branzi ecc. La mia prima piccola mossa d'architettura. Ma molto intensa come esperienza".
Altre sue opere di architettura sono il Teatrino della Bicchieraia ad Arezzo, le Fabbriche Alessi e il Forum-Museum di Omegna, il rinnovo di una parte della Stazione Termini a Roma,  una torre a Hiroshima in Giappone, il Museo di Groningen in Olanda, il Casin� Arosa ad Arosa, un quartiere a Lugano in Svizzera, due stazioni della metropolitana e il restauro della Villa comunale a Napoli.